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    全面落實MAH制度,還有哪些挑戰?

    藥品上市許可持有人(MAH)制度由新《藥品管理法》專章設立、正式提出,要求MAH對藥品的整個生命周期負責,強化其主體責任。在此之前,MAH制度已在我國試點了四年,前期的試點工作取得了初步成效。截至2018年9月底,10個試點?。ㄊ校┑纳暾埲斯灿嬏岢?118件申請;試點區域全覆蓋,江蘇省的申請人占比達到19.3%,占比最高;申報主體中藥品生產企業依然占主力,藥品研發機構申報持有人的比例明顯增加;在試點藥品范圍內,仿制藥的持有人申請以及藥品批準文號由生產企業轉移至藥品研發機構的占比很大,這2項總和為87%。[1]

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    “試點解決了企業的部分痛點同時,也暴露了一些問題?!痹谘邪l客2020年創新藥高峰論壇上,泰格醫藥政策法規事務副總裁常建青這樣指出。2020年是MAH制度全面實施的一年,實際推行仍面臨諸多挑戰,例如委托生產風險、跨省延伸監管協作、民事賠償責任、藥物警戒制度、境外持有人等方面。企業尤其是非生產型企業,是否已經做好了承擔MAH主體責任的準備?


    1.委托生產的風險

    MAH制度正式實施,藥品的持有人擴大至取得藥品注冊證書的企業或者藥品研制機構。不具備生產能力的研究機構持有人,可以委托其他具有資質和能力的藥品生產企業進行委托生產。試點四年后,非生產企業在我國藥品委托生產中的規模已不可小覷。

    根據國務院關于《<全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定>實施情況的報告》的結果顯示:試點期間,藥品研發機構申請331件,占全部申請人的29.6%。其中,由科研人員組成的研發機構成為了申報主體的重要組成部分,以江蘇、浙江、上海三地為例,在分別受理的49件、22件、66件研發機構申請中,科研人員牽頭組建的藥品研發機構分別占69.4%、54.6%、45.5%。[1]

    從試點的效果來看,持有人(委托方)和藥品生產企業(受托方)兩個主體間的委托生產關系并不十分牢靠,維系其關系的紐帶其實非常脆弱。中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心邵蓉教授表示了她的擔憂,她指出:“我國持有人與受托人之間的契約精神還很欠缺,雙方的契約能力也還需要加強。雖有質量協議和委托協議明確各方的權責劃分,還需要藥監部門加強指導和監管力度?!?br/>

    那么,在實際委托生產過程中,研發企業持有人最關心和優先考量的因素有哪些?國家藥品監督管理局高級研修學院湯涵等在對24家具有研發業務的醫藥企業進行了調研后發現:產品的專利保護或關鍵物料的掌控能力,以及受托方的知識產權(商業秘密)保護力度是研發企業最為關注的。[2]


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    的確,在實際委托生產中的技術泄露是不可避免的。持有人需要將產品技術信息提供給受托方,必要時還要對受托方進行培訓和技術指導。甚至在產品上市前,持有人由于自身條件限制,需要與CDMO企業合作完成商業化生產的探索工作。這兩種情況下都有可能產生涉密的風險,給持有人帶來潛在損失,從而面臨知識產權糾紛。[3]

    此外,持有人要承擔起對受托企業的質量監督責任也是一大難點。有文獻對上海市藥品生產企業視角下MAH制度進行了調查,結果發現,52.2%的被調查企業認為MAH制度的實施障礙在于“對于委托生產方難以形成有效監管,藥品質量難以保證”。[4]


    2.異地監管的難度

    異地監管,是藥品上市許可持有人委托生產帶來的一大障礙。依據新法律法規的要求,持有人所在地的省級藥品監管部門在對持有人監管的同時,必要時還需對藥品受托生產企業開展延伸監管檢查。由于地域資源的有限性,跨省委托生產情況經常出現,帶來的延伸檢查不可避免。

    根據上海市藥品監督管理局公布的信息,截至2018年10月底,上海市共申報藥品上市許可持有人試點品種47個,明確采用委托生產模式進行申報的品種有33個,占比為70.2%,其中有24個品種采用跨省委托生產,占委托生產總數的72.7%。[5]并且,從國家藥品監督管理局(NMPA)藥品查詢數據庫獲得的數據顯示,截至2021年1月7日,全國已有106家獲得藥品生產許可證(B證)的生產企業。其中不乏大量的持有人和受托生產企業不在同一個城市或是省份的情況。

    由于醫藥行業發展水平和監管資源存在差異,各省監管部門的檢查內容、檢查頻次和檢查模式不盡相同。而我國目前尚未出臺統一的監管標準和配套的規范性文件,各省藥品監管部門在具體的執法過程中缺乏操作層面的依據。

    如何解決這一難點?試點期間,江浙滬三省市跨省委托監管模式值得全國范圍內參考和推廣。2018年5月,上海和浙江、江蘇三省市通過了《江浙滬MAH跨省委托監管規定(試行)》和《江浙滬藥品檢查能力建設合作備忘錄》,規定了三省市藥監部門協作監管的職責分工、執法原則、信息通報、爭議解決等內容。[5]

    此外,跨區域協作監管的典型示例還有,以北京、天津以及河北為主的三省市聯合簽署的醫藥產業協同發展協議,實現了監管資源互通共享、檢查人員互相派遣、檢查結果互相認可,提升了監管能力。


    3.民事抵償能力參差不齊

    首付責任制,是新的法規體系下對持有人提出的新的賠償責任。對用藥者損害的賠償問題實行先行賠付,先行賠付后可以依法追償。然而,藥物損害事件往往都是高額的賠償,對于規模小、注冊資本薄弱的研究機構和中小型企業來說,幾乎沒有可能承擔這樣風險的能力。2018年,轟動一時的長生生物疫苗事件,導致其除了民事上向受害者承擔損害賠償責任外,還背負了91億元巨額罰款,最終申請破產。[6]

    根據清華大學藥學院研究員楊悅教授等對2014年8月至2015年8月間申請1.1類化學藥品注冊的非生產企業的統計,非生產企業的注冊資金從百萬元到億元不等,一旦發生賠償事件,股東對公司負債只基于其出資承擔有限責任,因此當面臨巨額賠償時,受害者可能無法得到應有的賠償數額。[7]

    目前我國MAH試點的部分成果提供了可借鑒的措施,通過政府提供風險救濟保障的方式,能夠在一定程度上能夠幫助持有人分擔風險。此外,政府部門還鼓勵企業購買商業保險。2016年,中國太平洋保險公司推出“太有責·藥安心”系列保險產品,以助力MAH制度的試點。

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    不僅持有人的風險抵償能力存在不足,首付責任制的配套法規也不盡完善,雖然已經有了《藥品管理法》的規定,但還遠遠不夠。如果受害人與相關責任主體就賠償金額、賠償支付方式等方面無法達成一致,長時間的談判,勢必影響到賠償的實際履行和首負責任制實際實施效果。因此,還需要配套法規和細則來進一步明確相關責任主體先行賠付的條件、時間、標準等詳細事項和賠償程序。


    4.藥物警戒體系尚未建立

    為配合MAH制度試點,推行持有人建立ADR監測體系,2018年9月30日,國家藥監局發布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》,提出“落實藥品上市許可持有人不良反應報告主體責任”。新《藥品管理法》從法律層面確立了藥物警戒的地位,近期新出臺的《藥物警戒質量管理規范(征求意見稿)》,堅持風險管理原則,進一步明確了持有人的藥物警戒主體責任。

    然而,目前我國大多數企業尚未能建立貫穿藥品全生命周期、以風險管理為核心的藥物警戒體系,藥物警戒的重點還停留在ADR監測與報告階段,主要工作仍以“被動監測”藥品不良反應/事件為主,主動監測及風險管理較為薄弱。

    江蘇省藥品不良反應監測中心王佳域等對江蘇省內108家企業的藥物警戒工作現狀進行了考察,結果顯示:大型企業藥物警戒體系相對較為完善,整體工作也可基本滿足現行法律法規的要求,但仍需要提高藥品風險主動監測的積極性;中小型企業對藥物警戒工作主體責任意識不足,機構設置、人員配備等方面可能存在一定的欠缺,需要從理解藥物警戒理念入手,提高對藥物警戒的重視程度。[8]


    5.境外持有人新要求

    MAH制度實施前,對于進口藥品,只對其國內的受托方進行限制,對進口藥品的委托方沒有任何規定。當進口藥品在國內出現安全或質量問題時,無法追究到進口生產企業的責任。此外,進口藥品的生產企業也可能僅是接受委托的生產企業,未必是藥品的持有人,并不對藥品上市后的安全性負責。

    MAH制度實施后,新《藥品管理法》中取消了國產藥品和進口藥品的概念,而代之以境外持有人和境內持有人來區分。境外持有人在境內通過境內代理人獲得“藥品注冊證書”后,就必須對藥品的全生命周期負責,代理人在中國市場上與境外持有人一起承擔連帶責任。國家藥監局于2020年8月3日發布的《境外藥品上市許可持有人境內代理人管理暫行規定(征求意見稿)》(下稱“征求意見稿“),對境內代理人需要具備的條件和履行的義務做了詳細規定。

    其中,在征求意見稿的第二條明確指出:“境外持有人持有多個藥品注冊證書的,應當指定一個代理人”。為什么只能指定一個代理人?邵蓉教授認為,“此處的制度設計有悖于境外持有人境內代理人的設置初衷,是將雞蛋放在一個框子的做法。委托代理是市場行為,應當由相應的主體來選擇確定,而征求意見稿的考慮或許是為管理便利,我們要理解決策者的考慮,畢竟中國企業的契約精神和契約能力都需要提升”。君實生物高級副總裁兼首席質量官王剛博士同樣不贊成企業只能有一個代理人,但他同時也指出,有多個代理人會面臨許多挑戰。

    邵蓉教授表示,“未來MAH的發展趨勢是,境內持有人可以境內生產,也可以境外生產;境外持有人可以境外生產,也可以境外境內多點生產。但目前持有人境外生產的政策通道尚未打通,主要難點在于我國對境外企業的現場檢查能力相對薄弱,人力資源少,還需要建立專業化和職業化的檢查員隊伍來保證境外生產檢查的可實施性?!?br/>

    MAH制度的全面實施已勢在必行,如同邵蓉教授所說,“我們要討論‘如何實施MAH’,而不是‘搞不搞MAH’”。而MAH制度在我國的試點僅有4年,藥品從研發到上市周期普遍較長,面臨的挑戰又不可避免,許多問題還有待從實踐中進一步觀察和研究。


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